多囊卵巢綜合癥的病因學及診斷研究進展
【摘要】多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡婦女常見的一種累及生殖系統的多系統疾病，其發病機制至今仍不是很清楚，目前認為不僅遺傳因素對發病有影響，環境因素在發病中也起一定的作用。近年來關于PCOS的診斷，不同國家及地區雖在強調卵巢形態學異常、高雄激素血癥及月經紊亂方面達成共識，但在具體的診斷標準上還存在爭議。本文對PCOS的病因學研究與診斷進展進行闡述。
【關鍵詞】多囊卵巢綜合征;高雄激素血癥;胰島素抵抗;診斷
多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一種累及生殖系統在內的多個系統的疾病，可表現為月經紊亂、無排卵、多毛、痤瘡、肥胖、高胰島素血癥、糖耐量異常(impairedglucosetolerance,IGT)、子宮內膜增生以及高脂血癥等①②。PCOS由Stein和Levinthal于1935年首先報道，故又稱為Stein-Levinthal綜合征。PCOS可能源于胚胎時期宮內發育遲緩或過期妊娠。有文獻③提出這些兒童在生理發育早期易發生腎上腺功能早現，進入青春期后，少女往往有月經稀發或閉經、多毛、痤瘡、肥胖、胰島素抵抗及IGT。飲食障礙與PCOS是否相關仍有爭議。到育齡期時，PCOS婦女因無排卵而受困于不孕，進而為體重與多毛的問題煩惱。此外，由于長期受雌激素刺激而無孕酮的周期性調節，PCOS婦女的子宮內膜高度增生，內膜癌變的概率至少是正常婦女的4倍，并且癌變發生的年齡可提前至20多歲(盡管這一觀點目前仍有異議)④。PCOS的具體定義目前仍存在爭議，診斷上以青春期出現月經紊亂伴有臨床或生化的高雄激素血癥為基礎依據。至2003年，超聲觀察到多囊卵巢被列入診斷標準。
1、PCOS的病因學
PCOS的病機距今仍不能很弄清楚，目前為止人認為其能夠引起病發的與遺傳基因、生態基本要素均全是定的關系的。1.1 PCOS的遺傳學因素 許多報道指出PCOS患者有明確的家族聚集性，提示該病具有遺傳易感基礎。盡管現有文獻傾向于PCOS有常染色體顯性遺傳的部分特征，并且受到環境因素的影響，但目前仍無一種完善的說法用于解釋PCOS的遺傳模式。由于PCOS診斷標準的差異、男性表型的缺乏、典型特征僅表現于育齡期患者、調查的偏倚、研究規模的差異、不同種族發病率的區別，以及已闡述的環境因素對表型的作用等，都使得獲得一致的研究結果相當困難。大量細胞遺傳學分析未能證實PCOS普遍的核型異常，因此總體上認為染色體的數量和結構與PCOS的發病聯系不大。
對PCOS相關基因的研究主要是基于對候選基因的連鎖分析⑤⑥。這些候選基因反映了對PCOS病因學的認識現狀，主要包括以下基因：①與甾體激素合成和作用相關的基因，如CYP11A、CYP17、CYP21等;②與促性腺激素作用和調節相關的基因，如LH受體基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因等;③與糖代謝和能量穩態相關的基因，如胰島素基因、胰島素受體基因、IRS基因、鈣激活酶基因等;④主要組織相容性位點。考慮到PCOS可以累及多種細胞類型，因此一些在細胞信號途徑中廣泛表達的基因可能是最合適的候選基因。
1.2 PCOS的環境因素 肥胖在北美及北歐PCOS患者中非常多見，在其他地區及種族背景則相對少見。目前仍不明確肥胖與PCOS的因果關系。可以肯定的是肥胖通過加劇胰島素抵抗、IGT及高脂血癥使得PCOS的臨床表現復雜化⑦。脂肪組織可產生瘦素、adiponectin等激素，不僅對下丘腦、垂體有作用，對卵巢也可能有直接影響。然而在體重指數(BMI)相近的前提下，PCOS患者的瘦素水平并不比正常婦女高，因此無法單純用瘦素來解釋PCOS患者卵巢的變化。目前PCOS的保守治療主要強調通過可耐受的飲食調整及加強運動來減輕體重⑧。已有文獻詳細闡述了肥胖對PCOS的影響，并證實了控制體重的好處⑦⑨。據報道，生活方式的改變可緩解胰島素抵抗，提高自發或誘導性的排卵率，降低流產率，獲得更好的妊娠結果。此外，構成生活方式的一些額外因素，如吸煙、飲酒、社會心理壓力等，在PCOS的長期治療中也至關重要⑦。
2、PCOS的病理生理學
盡管科研人員已進行了大量工作，PCOS的病理生理機制仍不很明確。有研究傾向于這樣一種觀點：PCOS的發病起始于胚胎時期，母體血清中過高的雄激素和(或)胰島素可能影響子代的遺傳學行為，從而決定個體在后期發育中發生PCOS及相關的代謝性疾病⑩。在大多數女性，高雄激素血癥與高胰島素血癥可以2種相對獨立的表現形式共同存在于同一種綜合征中。
2.1 卵巢及子宮異常 PCOS起源于腎上腺疾病,當機體受到強烈刺激時其網狀帶分泌過多雄激素,在卵巢外轉化為雌激素，并反饋性地引起促性腺激素釋放激素-促性腺激素(GnRH-GnH)釋放節律紊亂,使得促黃體激素/促卵泡激素(LH/FSH)比值升高，繼發引起卵巢雄激素生成增多,從而導致高雄激素血癥。高雄激素血癥引起卵巢被膜纖維化增厚、抑制卵泡發育和排卵，造成多囊卵巢和無排卵。有學者認為PCOS患者中卵巢顆粒細胞、卵泡膜細胞血管內皮生長因子(VEGF)的表達增加，并且VEGF的升高可能與LH脈沖式分泌的增加有關。VEGF在卵巢內異常表達、分泌并釋放入血,可能是PCOS的發病機制之一，推測這些發現可能是卵巢間質血管化增加的基礎⑾。由于長期的雌激素刺激和慢性不排卵，子宮內膜可出現不同程度的增生，包括單純性增生、復雜性增生，甚至不典型增生，從而增加了子宮內膜癌的發病率。
2.2 高雄激素血癥 PCOS婦女過高的雄激素主要來源于卵巢。膜細胞在LH的作用下生成雄激素，這一過程同時受到一系列局部生長因子、激素及細胞因子的旁分泌/自分泌調節。取自多囊卵巢的膜細胞，經過長期體外正常劑量的促性腺激素培養后，仍然可以產生高水平的雄激素⑿。顯然，這些細胞合成甾體激素的活性發生內在的變化，包括編碼甾體激素的基因表達水平增高及分化調節增強，提示了PCOS發病的遺傳基礎。除雄激素生成過多之外，雄激素的敏感性提高、效應性增強、清除率下降也可導致PCOS患者出現功能性的雄激素過高癥。已有報道指出，PCOS患者可有5α-還原酶和芳香化酶的活性而非表達水平的異常。雄激素受體(androgenreceptor，AR)異構體的多態性與組織對雄激素的敏感性改變也有一定關系。Hickey等⒀發現血清高雄激素水平與一種低攻擊力的AR異構體表達頻率增高有關。設想可能通過一種依賴雄激素的途徑在卵巢水平直接影響雄激素分泌，或者在下丘腦或垂體水平干擾LH的分泌從而間接影響雄激素合成。
2.3 胰島素抵抗與高胰島素血癥高胰島素血癥 雖然未列入PCOS的診斷標準中，但胰島素抵抗與高胰島素血癥作為PCOS發病的一個重要因素日益受到重視。PCOS婦女的胰島素抵抗主要是胰島素在肌肉、肝臟、脂肪等組織的葡萄糖轉運與利用、抗脂質分解作用的缺陷。這種不足導致代償性的高胰島素血癥，從而引起一些敏感組織的胰島素其他作用的放大。在肝臟，胰島素可以抑制性激素結合球蛋白(sex-hormonebindingprotein，SHBG)和胰島素樣生長因子結合蛋白-1(insulin-likegrowthfactorbindingprotein-1，IGFBP-1)的合成，使得相應底物的生物利用度增大。在正常血清雄激素前提下，當睪酮的生物利用度增大時，也可發生組織水平的雄激素活性增強。在卵巢，顆粒細胞可分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，并通過自分泌及旁分泌的方式調節促性腺激素在卵泡發育不同階段的刺激作用。在膜細胞，IGF-1可能通過提高LH受體以及與甾體激素合成相關的酶的mRNA轉錄水平，間接放大雄激素合成。
PCOS婦女胰島素抵抗的分子機制仍不很清楚，目前認為這種異常可能發生在受體后水平。因為對患者的脂肪細胞、骨骼肌細胞、皮膚成纖維細胞、卵巢顆粒細胞的研究一致表明：胰島素對靶細胞受體的結合能力正常，并且在這些細胞中僅發現代謝途徑異常，而胰島素的促有絲分裂作用并未受損，同時發現胰島素受體的自磷酸化作用減弱⒁⒃。Dunaif等⒁在對培養的PCOS皮膚成纖維細胞的研究中發現，胰島素受體酪氨酸激酶的活性下降，而絲氨酸磷酸化的比例增大，從而終止與代謝相關的信號進一步轉導。新近研究提出，一種特殊的絲氨酸激酶可能與此相關⒁⒂。但也發現部分患者沒有這種受體磷酸化異常，可能存在信號轉導途徑下游的缺陷，如胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrate，IRS)磷酸化或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)活性異常。此外，IRS表達量的改變也可能與PCOS患者胰島素作用異常有關⒄。目前，有學者認為PCOS的發病與以胰島素抵抗和肥胖為主要的可遺傳性特征的代謝綜合征(metabolicsyndrome，MBS)有關，并對患者及其父母的表型進行分析，得出青少年PCOS與其父親MBS之間具有較大的相關性,并且可以確定患PCOS的根本因素是胰島素抵抗⒅。
3、PCOS的流行病學
PCOS在育齡的女人中的致病率有5%～10%，單單多囊卵泡(polycysticovary，PCO)則為20%～25%。就有PCO而無來來例假期失調或雄皮質刺激素過高癥的的女人體現也許與健康的女人相仿，但她們的的在人工處理成本助孕(身體授精和宮腔內人工處理成本授精)時間是中體現出對促性腺皮質刺激素的適度不起作用。PCOS的確診一般鑒于的女人或活力期小仙女的來來例假期失調，假如來來例假期時間是短于21天或短于35天。等青年小姐姐在平日里占多數安全使用口服方式避孕方法藥而使掩飾了臨床試驗臨床表現，當她們的的服藥愿望生孕時來來例假期失調和無排卵期臨床表現才會展示出出來。4、PCOS的臨床特征
PCOS都是種異質性傳染類疾病，還有一型號監床及生物化結構特征的整體突出特征。占多數初期癥狀在姨媽初潮不長后顯示，在年輕化人中突出特征速度高。過了圍更年期，PCOS的大量初期癥狀都能組織化有所改善。4.1 多囊卵巢經陰道B型超聲檢查是PCO形態學診斷的金標準。目前對PCO的診斷看法仍不一致，最常用的標準是：卵巢包膜外觀異常，周邊散在分布10個以上直徑小于10mm的囊性卵泡，卵巢體積大于5.5cm3。Webber等⒆通過常規腹腔鏡取卵巢皮質活檢，發現無排卵的PCO婦女小的竇前卵泡(包括原始及初級階段)密度值為卵巢正常婦女的6倍，且前者初級卵泡數量明顯增多，原始卵泡比例相應減少。一些候選分子如抗米勒激素(anti-mullerianhormone，AMH)、生長分化因子-9可能與之有關。組織學研究表明PCO卵泡周圍的膜細胞數目增多，導致生成過量雄激素如睪酮與雄烯二酮。在PCOS患者，循環中的胰島素與LH濃度升高，對膜細胞形成過度刺激。這種高雌激素、雄激素、胰島素及LH的狀態促成PCOS患者的典型表現——多毛、無排卵、不規則出血以及糖代謝異常。
4.2 多毛、痤瘡、脂溢性皮炎和禿頂與具有正常卵巢的婦女相比，PCO患者上述皮膚損害的發生率提高。多毛癥是雄激素過高的最主要臨床表現，但下列幾點應引起重視：①目前缺乏大樣本人群的正常參照值;②多毛癥的評估相對主觀化;③在實際工作中，臨床內科醫生很少使用標準評分方案;④在接受全面的內分泌評估之前，許多患者的多毛癥狀已經過治療;⑤東亞籍患者以及青春期患者多毛癥的表現率明顯降低。痤瘡、脂溢性皮炎、禿頂能否作為PCOS的特征性表現仍存在分歧，因為目前缺乏上述表型在雄激素過高患者的確切發生率。然而從總體而言，具有雄激素過高的臨床證據是PCOS患者的一個重要特征。
4.3 月經紊亂月經稀發、經期延長、不規則出血以及慢性閉經是PCOS患者的顯著特征。50%～90%的PCOS婦女月經周期大于35天，這就有可能發生無排卵。此外，伴有高雄激素血癥的PCOS婦女，即便有正常的月經周期，也可能出現無排卵。
4.4 生化特征與月經周期正常的婦女相比，PCOS患者往往有血清雄激素(睪酮或雄烯二酮)水平升高。肥胖患者因體內SHBG水平下降，從而導致游離雄激素指數(freeandrogenindex，FAI)增大。由于測定循環雄激素水平的實驗方法的不精確性與可變性，高雄激素血癥的生化定義尚存在局限性：①血清中存在多種形式的雄激素，未能全面評估;②正常人群的雄激素水平變異較大，缺乏正常參考值;③定義雄激素正常水平時應考慮年齡、體重指數等因素;④青春期少女及老年婦女的相關數據很缺乏;⑤激素治療對雄激素的抑制作用較其他臨床特征顯著，因此在停止治療后的一定時期內，雄激素仍可處于正常水平，從而影響診斷。
4.5 代謝癥候群肥胖在PCOS婦女中很常見(40%～60%)，而胰島素抵抗和高胰島素血癥占有更大比例(40%～80%)。胰島素抵抗不僅是絕大多數肥胖PCOS婦女的特征，體型較瘦的患者同樣可有這一表現。如前所述，PCOS患者IGT和糖尿病的發生率較年齡、體重及種族相近的正常婦女增高。在北美，40%的肥胖PCOS婦女在40歲之前可發展為2型糖尿病⒇。
4.6 男性表型由于男性沒有卵巢且本身就有較高的雄激素水平，因此典型的PCOS特征在男性中并不可見，這便對PCOS遺傳學研究造成困難。數年前曾有報道指出，PCOS婦女的兄弟有高胰島素血癥和高甘油三酯血癥。也有學者提出PCOS的男性表型主要根據30歲前出現禿頂或進行性多毛。
5、PCOS的診斷標準
最開始，PCOS的檢查儀是應用于臨床研究實驗試驗特性(姨媽失衡、變胖、不孕不育)及腹腔鏡下直看作多囊卵泡。那么的PCOS檢查儀引用了些什么是什么是生化要求，如LH/FSH測值已經睪酮總體水平偏高。1996年，USA地方環衛研究方案所(NationalInstitutesofHealth，NIH)開幕交流會辦公例會選擇了PCOS的檢查儀基準規定(見表1)，此基準規定2017中彩超檢查儀未決定內，因此那時候彩超在南美使用的不多，辦公例會還推崇了PCO與PCOS是兩不相同的構架。統一培訓機構在2002年時間內開幕交流會的辦公例會上已經提供：彩超所觀測到的卵泡型態學特性應遭遇重視程度。與此一并，彩超斷定有多囊卵泡是PCOS發生的高風險因素分析這些孟子的思想在USA被都確認。200三年，ESHRE/ASRM工作中組在鹿特丹辦公例會上對PCOS的檢查儀作了審訂(見表1)，在下次辦公例會中重新推崇：PCOS就是一組規定化征，如果沒有什么唯一的基準規定(列如雄性荷爾蒙過高癥或PCO)必以產生臨床研究實驗試驗檢查儀;一并PCOS仍就是一家避免性檢查儀，知道的相關表型和PCOS似的的急病不得不被避免。引人囑的目的是，交流會提供“彩超檢查儀”應納為PCOS的檢查儀基準規定。這些的調整可使適合日前基準規定的PCOS患病者的范圍圖較過去放大。或許，USA雄性荷爾蒙學好提供發對個人意見，并已經制定制度了檢查儀基準規定，即臨床研究實驗試驗或什么是什么是生化的高雄性荷爾蒙特性是不得不的，不排卵日/姨媽稀發和多囊卵泡這兩者很多就好。表1PCOS檢查儀基準規定一并避免相關病癥狀(遺傳性腎上腺增厚、的代謝雄性荷爾蒙的癌癥、庫欣規定化征、高泌乳素血癥等)。 而對于鹿特丹規定，根據中國發展中國家各市區社會經濟、文化知識水平方向會冒出相差，運作時中也許冒出很多差值，但會全面調整。雖然，根據人種關鍵因素，在中國大陸PCOS的想關動態數據與海外產生特定距離。在中國大陸婦產科醫生教授改進措施主耍采用200五年的鹿特丹規定作為一個原因意義，但這部分專家學者仍會冒出提倡意見建議，其主耍原因大家發展中國家PCOS的人的表型和海外有特定的距離。就像有一點會冒出高雄刺激素血癥和高胰島素血癥，以及高周波全面檢查是PCO，但經期沒問題的的人在在中國大陸就不大被原因PCOS，而在海外的PCOS的人中則占特定的占比。這也也許與在中國大陸PCOS的人對該皮膚疾病的聯系和注重情況的不同引致，很基本上的人多是因經期不規律二來診所檢查的。6、展望
現如今已頂尖級PCOS自身有極高的消化吸收全方位的管理征安全隱患 性。俗話說消化吸收全方位的管理征，所指一款 體但是有腹型腹型肥胖、促冠狀大冠脈微血液壁粥樣硬底化型成的特別脂質血癥、心率上升、胰島素抗御和(或)IGT、促傳染性疾病心態、促血栓型成心態等基本特征(AdultTreatmentPanelⅢ，ATPⅢ)，這一種全是冠相思病能夠引起病發的的安全隱患指數公式，但是只字不提PCOS有認識。如此，對PCOS的鉆研，為考核報告格式脂質特別、的激素藥功效紊亂及及糖消化吸收改進等原因的心力管損壞性帶來了了便于前提。其實迄今為止相對總量的鉆研說明，PCOS自身發現心力管傳染性疾病(cardiovasculardisease，CVD)的安全隱患 性過大：與普通孕婦特別，PCOS自身循壞中的高比熱容脂血清膽固(HDL-c)技術橫向降，低比熱容脂血清膽固(LDL-c)/HDL-c參考值過大，甘油三酯技術橫向上升，小的高密度性LDL-c顆粒肥料正比過大，C-狀況血清技術橫向上升，氧化反應物應激反應技術橫向上升而氧化的作用反應物本事越來越低;亞臨床藥學冠狀大冠脈微血液壁硬底化的征象較普通孕婦重要，頸冠狀大冠脈微血液壁子宮子宮內膜中級板材厚度(intimamediathickness，IMT)過大，冠狀冠狀大冠脈微血液壁增厚品質加重;微血液壁內皮結構方法與功效具備所以，金星由于這些原因損壞，如控制體重普通的年輕貌美孕婦，在無特別脂質血癥、無高心率的狀況下，血清內皮素-1技術橫向上升，精準流量介導的肱冠狀大冠脈微血液壁舒張功效衰退。從而在PCOS自身全身所考察到的有危害的原因過大有沒一樣于心力管時間的現實發現率增強還有挺大的爭議性。因，Pierpoint等在一系大樣表回顧與展望性序列鉆研中中未可確認PCOS自身CVD的能夠引起病發的率或病死率上升。有史學家反復強調這一種狀況概率與PCOS自身人體較高技術橫向的雌的激素藥對微血液壁子宮子宮內膜的長遠保護好的作用有關的。凡此種種，需要擔憂圍更年期孕婦的冠相思病能夠引起病發的率一種就特別低(45～54歲孕婦為0.7%)，如此要方法充分的方法調查報告年紀PCOS孕婦CVD的發現率，應切實于搭建大樣表序列，長遠隨訪考核報告格式，用長期得見比較可信的結語。【參考文獻】
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