腦復蘇治療的新進展
【摘要】腦復蘇是心臟停搏后復蘇成功的關鍵，目前在該領域已經取得了許多新進展，包括亞低溫治療、顱內壓升高的處理、腦神經保護策略、基因治療以及神經元再生等。在腦復蘇的研究中發現，開發新的藥物和治療方法，采用多種方法聯合治療，尤其在特定時間內進行特定治療，可使腦功能得到更理想的恢復。
【關鍵詞】腦復蘇;神經再生;綜合療法
心室驟停后的腦嵌套循壞終斷及心肺再生時和數字化嵌套循壞形成后的低灌洗對硬腦膜化導致的缺血性、缺氧游戲和再灌洗受損，使心室停搏住院患病者的智力和活效果因為厲害傷害，一同也使中國社會及家里背負著沉甸甸的第三產業損失。從而改善效果心肺再生住院患病者的周圍神經職能效果(即腦再生)，已成為近兩年的學習焦點。現將該的領域的最新動態綜訴以下幾點。1、亞低溫治療
研究表明①：亞低溫對缺血和創傷性腦損害的神經元具有保護作用。其機制可能為：降低組織代謝率，維持氧供需平衡，抑制興奮性氨基酸的釋放，防止血-腦屏障破壞，減輕白細胞在損傷區域的黏附等。但低溫治療目前仍有爭議，有機構認為：亞低溫治療有一定盲目性②，缺乏足夠數據證明低溫給人類帶來明確益處，且低溫可能導致許多并發癥，如感染、肺炎、出血、心肌缺血等。
2、顱內壓(ICP)升高的治療
心跳驟停造成 硬腦膜安排嚴重的乏氧，激發腦腫脹、ICP增多及腦微配置性問題。當ICP過高時，進兩步干涉腦配置，增加重量硬腦膜安排危害性，使患兒再次出現吸氣、配置性問題而嚴重威脅靈魂。但是，在而對腎臟驟停的患病原因開展手術治療的的同時，更好控制ICP對對待和延遲患兒的靈魂有的關鍵意義。大幅度降低ICP的常常用技術：合理的頭位、廣度催眠藥、腦室導流、頻繁出氣及高滲性脫水情況。 將頭提高30°可降底ICP，且不干擾腦灌裝壓(CPP)和腦血供量(CBF)，并可減低透氣機相關的性肺部感染的風險控制。雖心肺恢復后住院住院病人也許 仍處于昏厥的狀態，但仍可對劇烈疼痛還有其他對外部激發生產發生反應，因而引發ICP和高血壓上升。局麻藥(如芬太尼、嗎啡)能鎮痛藥和減少呼吸道光反射，應做標桿聯合擇藥。芬太尼對血供量能量學干擾較小;丙泊酚也是突然面神經擠壓傷住院住院病人的很好聯合擇藥，可血管的使用，且減藥后藥力須得當即消亡。 高滲性脫干是臨床護理實驗上涂于減小了ICP的有用的具體方法。經常用的高滲性脫干藥：珠露醇、高滲鹽硫酸銅鹽稀硫酸、白球淀粉酶等。珠露醇當作脫干、排鈉及氧人權基徹底清除劑，是調節腦腫大、減小了ICP最經常用的藥，口服中藥15～30min后便可在血漿和受損內部間實現進行覆蓋均值(繼續90min~6h)，使受損內部內水汽向外可移動。但暫時用珠露醇會從而導致太過脫干、低心率、氮質血癥及反跳現像。高滲鹽硫酸銅鹽稀硫酸都具有受損內部內脫干、開展靈魂伸縮等優點有哪些;等進行覆蓋稀硫酸濃度的高滲鹽硫酸銅鹽稀硫酸與珠露醇相信，減小了ICP更有用的，減壓繼續時間段更長。白球淀粉酶可持續改善骨折和腦出血點致使的腫大。腦腦供血不足對模型理論研究探討最后提示：腦供血不足后4h內分享白球淀粉酶(0.63～2.5g/kg)，可持續改善腦供血不足性腦腫大，調大梗死體積，持續改善中樞神經基本功能。國外基本上學者而言：白球淀粉酶可提高了血漿橡膠膠體部分進行覆蓋壓，有高滲性藥的目的。但當前仍貧乏將其代替卒中的臨床護理實驗理論研究探討。不僅如此，這對血-腦防御系統接受損傷的病患者，白球淀粉酶會越過血-腦防御系統加深腦腫大，以及應該增添危急病患者的病死率。3、神經保護治療策略
3.1 抗興奮性毒性作用 腦缺血后幾分鐘內即出現ATP缺乏，引起Na+-K+泵衰竭，神經元去極化使細胞內K+迅速減少，導致Ca2+通道開放，細胞內Ca2+濃度增加，導致細胞膜去極化。隨之，神經元末端釋放谷氨酸鹽，后者刺激N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，引起興奮性毒性作用，使細胞水腫，細胞膜破裂，并激活Ca2+依賴的缺血損傷瀑布效應，導致神經元死亡。這些離子的跨膜移動均需通過鈉鈣交換蛋白(NCX)家族的3種基因表達產物(NCX1，NCX2，NCX3)來介導，對每一種NCX的作用進行研究將有助于設計合理的藥理學策略以減低興奮性。多項降低神經興奮性的藥理研究已進入臨床實驗，如谷氨酸鹽釋放抑制劑、NMDA受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑及氧自由基清除劑等。但目前仍未取得令人滿意的結果③，可能原因：用藥不及時(神經興奮性毒性作用在缺血后幾分鐘內即可發生)，以及藥物阻滯了突觸的傳遞而影響了神經元的存活④。盡管如此，人們仍對在實驗研究中表現出神經元保護作用或調節谷氨酸轉移蛋白表達的治療方案進行研究，如阻滯離子通道，刺激熱休克蛋白(HSP)的表達。動物研究發現：在夾閉大腦中動脈的最初6h內使用鈉離子通道阻滯劑RS100642，能夠選擇性糾正鈉通道基因nav1.1的下調，從而有助于保持正常的腦電活性，縮小梗死灶⑤。另外，HSP70誘導劑香葉基丙酮在腦缺血早期應用也能減少腦梗死灶的體積⑥。β內酰胺類抗生素由于能增加谷氨酸鹽轉移載體GLT1(或EAAT2)的表達，也能在腦缺血過程中提供神經保護活性⑦。
3.2 抗炎癥反應 細胞內Ca2+、氧自由基、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、缺氧和谷氨酸均可通過激活炎癥反應對缺血區的神經元、膠質細胞、內皮細胞、白細胞和其他免疫細胞造成損傷。在炎癥反應早期，核因子-κB(NF-κB)通過激活腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)觸發炎癥反應，并進一步使IL-1α、IL-6和IL-8等表達上調。隨后其他炎癥介質和黏附分子的釋放可產生一個更持久的炎癥反應。在鼠腦缺血模型中⑧，短暫夾閉大腦中動脈，6h后使用蛋白酶抑制劑MLN519抑制NF-κB活性，可以降低IL-1、IL-6、TNF-α和ICAM-1的表達水平，減少局部缺血腦組織內中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，減少腦組織缺血壞死。另一種基于特異性抑制黏附分子或細胞活素表達的治療方法在實驗研究中也顯示出較好的效果⑨。如用反義寡核苷酸抑制ICAM-1的表達，或用拮抗劑DPH-067517選擇性抑制TNF-α轉換酶的活性，能縮小梗死灶，降低神經元損害。但用于減輕缺血后炎癥反應的藥物通常需要很長時間才能起效。降低炎癥反應的同時也降低了神經營養因子的表達，這可能對組織的修復有害⑩。因此，如何有效地發揮抗炎反應的神經保護作用，仍需進一步研究。
3.3 抗神經凋亡 目前機制尚不清楚，non-caspase可能起一定作用。絲裂原活化蛋白(MAP)激酶(MAPK)途徑被認為可通過C-jun氨基末端激酶(JNK)和p38通路對神經凋亡進行調節。動物實驗發現⑾：JNK抑制劑可減輕神經元凋亡，SP600125是一種新的JNK抑制劑，在腦缺血模型中，可顯著降低核底物C-jun的活性，并使非核因子bcl-2失活，因而可能是一種治療腦缺血的有效方法。另外，來源于HIV-1的bcl-xl基因轉染表達的蛋白能夠穿過血-腦屏障，顯著縮小鼠休克模型的腦缺血面積及降低天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性⑿。在核苷胞二磷膽堿的存在下，腦缺血邊緣區域的Caspase-3表達顯著降低，相關神經凋亡減少⒀。
3.4 抗氧化治療 腦損傷后，腦組織內活性氧的水平增加，通過幾種不同的分子途徑加重腦組織損害。自由基能導致細胞成分的損害，如脂質、蛋白和核酸，從而導致細胞死亡。當細胞內的抗氧化系統受到破壞時，氧化損害會變得更加普遍。另外，急性腦損傷后興奮性氨基酸水平增加可產生活性氧，造成腦組織損害。因而，加強抗氧化治療可防止腦組織損害，提高神經元生存率，改善神經功能預后。
抗氧化劑包括維生素E、維生素C、α-硫辛酸、褪黑激素、谷胱甘肽過氧化物酶、人超氧化物歧化酶、N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、金屬離子螯合劑、尿酸、肌氨酸及丙烯煙酰氨酸等。某些抗氧化劑在動物模型上有效，但臨床應用卻未取得理想的療效。因為抗氧化劑的使用必須處于有效“時間窗”內，在這個“時間窗”內神經元尚未發生不可逆損傷;在抗氧化劑的使用中，除需符合氧化應急反應過程外，還必須能穿過血-腦屏障。目前已上市的抗氧化劑⒁：TirilazadMesylate、Edaravone、Nicaravene;進入臨床研究階段的抗氧化劑：Ebselen(DR-3305)、NXY-059、SUN-N8075等。其中Edaravone在大鼠局部腦缺血模型實驗中，能明顯預防腦缺血和缺血后腦膜炎，減少腦梗死面積。若在發病24h及72h內用藥，總有效率分別為73.8%和64.8%，與安慰劑組比較，差異有統計學意義。
4、基因治療
基因治療在缺血性腦損傷中具有廣泛的應用潛力。基因治療很關鍵的一點是必須通過正確的途徑將治療基因轉染到合適組織中，如半暗帶、血管或內皮細胞。目前，采用病毒載體的基因治療已在動物模型中取得成功，通過基因治療可調節興奮性毒性作用，減輕鈣超載，降低炎癥反應和增加HSP、抗凋亡基因及血管活性因子的表達，從而發揮神經元保護作用⒂。絕大多數動物大腦中動脈缺血模型實驗顯示：基因治療能顯著縮小腦梗死面積。這些研究往往在腦缺血前將病毒載體導入細胞，這是因為缺血或再灌注區組織的轉錄和翻譯過程受到抑制，基因表達延遲，表達效率較低。因而，基因轉染的過程中需將基因注射到半暗帶區域，因為該區基因的轉錄和翻譯效率雖然降低，但未被完全抑制。盡管基因治療技術在不斷發展，目前仍存在許多障礙，如研究更安全、高效的載體，提高載體轉染率，對于腦缺血要盡早進行轉染，以及進一步了解哪一種基因更適合腦缺血的基因治療等。
5、神經元再生
近年大量研究表明：中樞神經系統是一個動態的、可塑的器官，具有潛在的自我修復和再生功能。這些發現為腦損傷后的腦功能修復點燃了希望。目前神經元的修復主要有兩種方法：一是用神經元增殖來補充損傷或壞死的神經元，即補充法。Fallon等⒃成功采用TGF-γ因子誘導側腦室旁的神經增殖，并使這些新增殖的細胞遷移到紋狀體;但這些細胞僅在紋狀體受到損傷后才進行分化，提示在神經元的分化過程中需要一種未知信號。然而，即使決定內源性祖細胞增殖的所有重要的內環境信號均已設定好，發育中心的遷移距離仍可能成為補充法的一大障礙。補充法的另一挑戰是，在祖細胞向別處遷移并分化成理想表型的過程中，分化信號也必須跟隨遷移，而這往往難以實現。在這種情況下，另一種策略是培育一批能分化為特定神經元體系的祖細胞，然后將其移植到腦損傷區域⒄。這種細胞替代療法已在治療帕金森和亨延頓疾病的動物模型上取得了初步成功。當祖細胞移植后的環境適合其特異性分化時，替代療法才可能取得成功，且只有移植到發育中心的祖細胞才能向設定的方向分化，在其他腦組織區則不會分化。細胞分化狀態可能是一個非常重要的因素，使用未分化的胚胎干細胞進行移植時可明顯提高移植區組織的生存率⒅。因此，采用細胞替代療法對腦組織進行修復需要一個合適的細胞狀態及支持性環境。
如今很多人對腦直接損傷共識機制的進步驟熟悉，在腦修復的分析中，搭建新的口服藥和根治的的方法，所采用四種的的方法聯手根治，尤其是是在對應周期內實現對應根治，促使腦性能得以更人生理想的修復。【參考文獻】
[1]STERZ F,HOLZER M,ROINE R,et al.Hypothermia after cardiac arrest:a treatment that works [J].Curr Opin Crit Care,2003,9(3):205-210. [2]MICHAEL M,TODD M D.Current status of hypothermia as a treatment modality [J].Can J ANESTH,2004,51(6):1-3. [3]LEGOS J J,TUMA R F,BARONE F C.Pharmacological interventions for stroke:failures and future [J].Expert Opin Investig Drugs,2002,11(5): 603-614. [4]IKONOMIDOU C,TURSKI L.Why did NMDA receptor antagonists fail clinical trials for stroke and traumatic brain injury [J]? Lancet Neurol,2002,1(6): 383-386. [5]YAO C,WILLIAMS A J,LU X C,et al.The sodium channel blocker RS100642 reverses down-regulation of the sodium channel alpha-subunit Na(v) 1.1 expression caused by transient ischemic brain injury in rats [J].Neurotox Res,2003,5(4):245-253. [6]YASUDA H,SHICHINOHE H,KURODA S,et al.Neuroprotective effect of a heat shock protein inducer,geranylgeranylacetone in permanent focal cerebral ischemia [J].Brain Res,2005,1032(1-2):176-182. [7]ROTHSTEIN J D,PATEL S,REGAN M R,et al.Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression [J].Nature,2005,433(7021):73-77. [8]BERTI R,WILLIAMS A J,VELARDE L C,et al.Effect of the proteasome inhibitor MLN519 on the expression of infl- ammatory molecules following middle cerebral artery occlusion and reperfusion in the rat [J].Neurotox Res,2003,5(7):505-514. [9]VEMUGANTI R,DEMPSEY R J,BOWEN K K.Inhibition of intercellular adhesion molecule-1 protein expression by antisense oligonucleotides is neuroprotective after transient middle cerebral artery occlusion in rat [J].Stroke,2004,35(1):179-184. [10]SLEVIN M,KRUPINSKI J,KUMAR P,et al.Gene activation and protein expression following ischaemic stroke:strategies towards neuroprotection [J].J Cell Mol Med,2005,9(1):85-102. [11]GUAN Q H,PEI D S,ZHANG Q G,et al.The neuroprotective action of SP600125,a new inhibitor of JNK,on transient brain ischemia/reperfusion-induced neuronal death in rat hippocampal CA1 via nuclear and non-nuclear pathways [J].Brain Res,2005,1035(1):51-38. [12]CAO G,PEI W,GE H,et al.In vivo delivery of a Bcl-xl fusion protein containing the TAT protein transduction domain protects against ischemic brain injury and neuronal apoptosis [J].J Neurosci,2002,22(13):5423-5431. [13]KRUPINSKI J,FERRER I,BARRACHINA M,et al.CDP- choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression,nuclear DNA fragmentation,and specific PARP- cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat [J].Neuropharmacology,2002,42(6):846-854. [14]鐘錚,劉星,王亞樓.改善腦腦梗的抗脫色劑/只有基移除劑類中藥 [J].基礎醫學進步,2004,28(1):28-32. [15]VILA N.A genetic approach to ischemic stroke therapy [J].Cerebrovasc Dis,2004,17(Suppl 1):63-69. [16]FALLON J,REID S,KINYAMU R,et al.In vivo induction of massive proliferation,directed migration,and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(26): 14686-14691. [17]WU P,TARASENKO Y I,GU Y,et al.Region-specific generation of cholinergic neurons from fetal human neural stem cells grafted in adult rat [J]. Nat Neurosci,2002,5(12):1271-1278. [18]BJORKLUND L M,SANCHEZ-PERNAUTE R,CHUNG S,et al.Embryonic stem cells develop into functional dopaminergic neurons after transplantation in a Parkinson rat model [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(4):2344-234
